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Methemoglobin formation and binding to blood constituents as indicators for the formation, availability and reactivity of activated metabolites derived from trans-4-aminostilbene and related aromatic amines

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Abstract

trans-4-Aminostilbene derivatives exhibit higher acute and chronic toxicity than 4-aminobibenzyl derivatives. Yet, trans-4-aminostilbene produced less methemoglobin in female Wistar rats than 4-aminobibenzyl. This cannot be explained by differences in N-oxidation since trans-4-nitrosostilbene was also less efficient than 4-nitrosobibenzyl.

The fate of intravenously injected, highly and specifically 3H-labeled trans-4- aminostilbene, cis-4-aminostilbene, 4-aminobibenzyl, trans-4-nitrosostilbene and 4-nitrosobibenzyl was investigated. The results indicate that trans-4-aminostilbene and 4-aminobibenzyl are N-oxidized to a similar extent and primary activation products of trans-4-aminostilbene appear even faster in the blood. However, intermediates originating during methemoglobin formation are more reactive and covalently bind to hemoglobin 2–3 times as much with trans-stilbene as compared to bibenzyl derivatives. As a consequence the availability of these intermediates in the cyclic process and thus methemoglobin formation is reduced.

Therefore, binding to hemoglobin rather than levels of methemoglobin appears to be an indicator for the availability and reactivity of some activated aromatic amine metabolites.

Zusammenfassung

trans-Stilbenamin-Derivate sind stärker akut und chronisch toxisch als Bibenzylaminderivate. Es fiel deshalb auf, daß trans-4-Aminostilben bei weiblichen Wistarratten weniger Methämoglobin erzeugte als 4-Aminobibenzyl. Da auch trans-4-Nitrosostilben weniger wirksam war als 4-Nitrosobibenzyl, kann dies nicht mit unterschiedlicher N-Oxidation erklärt werden.

Untersuchungen über das Schicksal von i.v. injiziertem, hoch und spezifisch 3H-markiertem trans-4-Aminostilben, cis-4-Aminostilben, 4-Aminobibenzyl, trans-4-Nitrosostilben und 4-Nitrosobibenzyl führen zu dem Schluß, daß die beiden Amine, trans-4-Aminostilben und 4-Aminobibenzyl in vergleichbarem Ausmaß N-oxidiert werden und primäre Aktivierungsprodukte von trans-4-Aminostilbene sogar schneller im Blut erscheinen. Zwischenstufen, die bei der Methämoglobinbildung auftreten, sind aber reaktionsfähiger und werden deshalb 2–3mal stärker kovalent an Hämoglobin gebunden. Dadurch wird die Verfügbarkeit dieser Zwischenstufen im Zyklus und damit auch die Methämoglobinbildung reduziert.

Als indirektes Maß für die Verfügbarkeit und Reaktionsfähigkeit von aktivierten Metaboliten aromatischer Amine scheint deshalb weniger der Methämoglobinspiegel als die Bindung an Hämoglobin geeignet zu sein.

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References

  • Andersen, R. A., Enomoto, M., Miller, E. C., Miller, J. A.: Carcinogenesis and inhibition of the Walker 256 tumor in the rat by trans-4-acetylaminostilbene, its N-hydroxymetabolite, and related compounds. Cancer Res. 24, 128–143 (1964)

    CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Bamberger, E.: Reduktion aromatischer Nitroverbindungen. Ber. dtsch. ehem. Ges. 28, 245–251 (1895)

    Article  Google Scholar 

  • Bartsch, H., Traut, M., Hecker, E.: On the metabolic activation of N-hydroxy-N-2-acetylaminofluorene. I. Simultaneous formation ∁ 2-nitrosofluorene and N-acetoxy-N-2-acetylaminofluorene via a free radical intermediate. Biochim. biophys. Acta (Amst.) 237, 556–566 (1971)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • Bartsch, H., Miller, J. A., Miller, E. C.: N-Acetoxy-N-acetylaminofluorene and nitrosoarenes. One electron non enzymatic and enzymatic oxidation products of various carcinogenic aromatic acethydroxamic acids. Biochim. biophys. Acta (Amst.) 273, 40–51 (1972)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • Berry, R. W. H., Brocklehurst, P., Burawoy, A.: Electronic spectra of organic molecules and their interpretation VII. Tetrahedron 10, 109–117 (1960)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • Boyland, E., Manson, D., Nery, R.: The reaction of phenylhydroxylamine and 2-naphthylhydroxylamine with thiols. J. chem. Soc. 1962, 606–611

  • Druckrey, H.: Beiträge zur Pharmakologie cancerogener Substanzen. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 210, 137–158 (1950)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • Floyd, R. A., Soong, L. M., Culver, P. L.: Horseradish peroxidase/hydrogen peroxide-catalyzed oxidation of the carcinogen N-hydroxy-N-acetyl-2-aminofluorene as effected by cyanide and ascorbate. Cancer Res. 36, 1510–1519 (1976)

    CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Goldblatt, M. W., Henson, A. F., Sommerville, A. R.: Metabolism of bladder carcinogens 3. The metabolic path of 2-(8-14C)-naphthylamine in several animal species. Biochem. J. 77, 511–516 (1960)

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  • Grantham, P. H., Weisburger, E. K., Weisburger, J. H.: Dehydroxylation and deacetylation of N-hydroxy-N-2-fluorenylacetamide by rat liver and brain homogenates. Biochim. biophys. Acta (Tmst.) 107, 414–424 (1965)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • Groth, U., Neumann, H.-G.: The relevance of chemico-biological interactions for the toxic and -carcinogenic effects of aromatic amines. V. The pharmacokinetics of related aromatic amines in blood. Chem.-Biol. Interactions 4, 409–419 (1971)

    Article  Google Scholar 

  • Haan, J., Kiese, M., Werner, A.: Reduktion von Nitrosobenzol zu Anilin in roten Blutzellen. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 235, 365–372 (1959)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • Husted, G., Kiese, M.: Umsetzung von Acetanilid und Acetylphenylhydroxylamin im Organismus. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 236, 435–448 (1959)

    Google Scholar 

  • Irving, C. C.: Enzymatic N-hydroxylation of the carcinogen 2-acetylaminofluorene-9-C14 in vitro. J. biol. Chem. 239, 1589–1596 (1964)

    CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Jackson, H., Thompson, R.: The reaction of haemoglobin and some of its derivatives with p-iodophenylhydroxylamine and p-iodonitrosobenzene. Biochem. J. 57, 619–625 (1954)

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  • Kiese, M.: The biochemical production of ferrihemoglobin forming derivatives from aromatic amines, and mechanisms of ferrihemoglobin formation. Pharmacol. Rev. 18, 1091–1161 (1966)

    CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Kiese, M., Uehleke, H., Weger, N.: Extraerythrozytäre Einflüsse auf die Hämoglobinbildung durch Phenylhydroxylamin und Nitrosobenzol in roten Zellen. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 242, 130–133 (1961)

    Article  Google Scholar 

  • King, C. M.: Mechanism of reaction, tissue distribution and inhibition of arylhydroxamic acid acyltransferase. Cancer Res. 34, 1503–1515 (1974)

    CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Kriek, E.: C⊸cinogenesis by aromatic amines. Biochim. biophys. Acta (Amst.) 355, 177–203 (1974)

    CAS  Google Scholar 

  • Lin, J.-K., Hsu, S.-M., Wu, Y.-H.: Methemoglobin-induced by carcinogenic aminoazo dyes in rats. Biochem. Pharmacol. 21, 2147–2150 (1972)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Lotlikar, P. D., Miller, E. C., Miller, J. A., Margreth, A.: The enzymatic reduction of the N-hydroxy derivatives of 2-acetylaminofluorene and related carcinogens by tissue preparations. Cancer Res. 25, 1743–1752 (1965)

    CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Mahin, J. T., Lofberg, R. T.: A simplified method of sample preparation for determination of T, 14C or 35S in blood or tissue by liquid scintillation counting. Analyt. Biochem. 16, 500–509 (1966)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • Metzler, M., Neumann, H.-G.: Zur Bedeutung chemisch-biologischer Wechselwirkungen für die toxische und krebserzeugende Wirkung aromatischer Amine. III. Synthese und Analytik einiger Stoffwechselprodukte von trans-4-Dimethylaminostilben, cis-4-Dimethylaminostilben und 4-Dimethylaminobibenzyl. Tetrahedron 27, 2225–2246 (1971a)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • Metzler, M., Neumann, H.-G.: Zur Bedeutung chemisch-biologischer Wechselwirkungen für die toxische und krebserzeugende Wirkung aromatischer Amine. IV. Stoffwechselmuster von trans-4-Dimethylaminostilben, cis-4-Dimethylaminostilben und 4-Dimethylaminobibenzyl in Leber, Niere und den Ausscheidungsprodukten der Ratte. Z. Krebsforsch. 76, 16–39 (1971b)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • Metzler, M., Neumann, H.-G.: Epoxidation of the stilbene double bond, a major pathway in aminostilbene metabolism. Xenobiotica 7, 117–132 (1977)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Miller, J. A., Miller, E. C.: Metabolic activation of carcinogenic aromatic amines and amides via N-hydroxylation and N-hydroxy-esterification and its relationship to ultimate carcinogens as electrophilic reactants. The Jerusalem Symposia on Quantum Chemistry and Biochemistry (E. D. Bergmann, B. Pullman, eds.), Vol. I, Physico-Chemical Mechanisms of Carcinogenesis, pp. 237–261. Jerusalem: Israel Acad. of Sci. and Humanities 1969

    Google Scholar 

  • Neish, W. J. P.: Lack of correlation between the methaemoglobinogenic activity of azo dyes and their carcinogenicity. Naturwissenschaften 46, 535 (1959)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • Neumann, H.-G.: Über die Darstellung von carcinogenen Aminen aus hydrierbaren Vorstufen und die Stabilität der eingeführten Wasserstoff-Atome gegen Austauschreaktionen. Hoppe-Seyler's Z. physiol. Chem. 348, 313–318 (1967)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Neumann, H.-G., Schenk, J.: Radio gas chromatography of drug metabolites in tissue extracts. Xenobiotica 3, 435–450 (1973)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Neumann, H.-G., Wieland, E.: The pharmacokinetics of related aromatic amines in blood. Industr. Med. Surg. 42, 15–19 (1973)

    CAS  Google Scholar 

  • Neumann, H.-G., Metzler, M., Brachmann, J., Thomas, C.: Zur Bedeutung chemisch-biologischer Wechselwirkungen für die toxische und krebserzeugende Wirkung aromatischer Amine. I. Krebserzeugende Wirksamkeit einiger 4-Aminostilbenund 4-Aminobibenzyl-Verbindungen. Z. Krebsforsch. 74, 200–206 (1970)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Osterman-Golkar, S., Ehrenberg, L., Segerbäck, D., Hällström, I.: Evaluation of genetic risks of alkylating agents. II. Haemoglobin as a dose monitor. Mutation Res. 34, 1–10 (1976)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Radomski, J. L., Brill, E.: Bladder cancer induction by aromatic amines: Role of N-hydroxy metabolites. Science 167, 992–993 (1970)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Radomski, J. L., Brill, E.: The role of N-oxidation products of aromatic amines in the induction of bladder cancer in the dog. Arch. Toxikol. 28, 159–175 (1971)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Rjosk, H. K., Neumann, H.-G.: Zur Bedeutung chemisch-biologischer Wechselwirkungen für die toxische und krebserzeugende Wirkung aromatischer Amine. II. Verteilung der Radioaktivität nach Applikation des Tritiummarkierten Carcinogens trans-4-Dimethylaminostilben und der beiden unwirksamen Vergleichssubstanzen cis-4-Dimethylaminostilben und 4-Dimethylaminobibenzyl in der Ratte. Z. Krebsforsch. 75, 209–220 (1971)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Uehleke, H.: N-hydroxylation of carcinogenic amines in vivo and in vitro with liver microsomes. Biochem. Pharmacol. 12, 219–221 (1963)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Uehleke, H.: Biologische Oxidation und Reduktion am Stickstoff aromatischer Amino- und Nitroderivate und ihre Folgen für den Organismus. Fortschr. Arzneimittelforsch. 8, 195–260 (1965)

    CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Uehleke, H.: Toxikologische Aspekte der N-Hydroxylierung aromatischer Amine. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 263, 106–120 (1969)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • Uehleke, H., Nestel, K.: Hydroxylamino- und Nitrosobiphenyl: Biologische Oxidationsprodukte von 4-Aminobiphenyl und Zwischenprodukte der Reduktion von 4-Nitrobiphenyl. Arch. Pharmak. exp. Path. 257, 151–171 (1967)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • Waring, R. H., Pheasant, A. E.: Some phenolic metabolites of 2,4-diaminotoluene in the rabbit, rat and guinea-pig. Xenobiotica 4, 257–262 (1976)

    Article  Google Scholar 

  • Weisburger, J. H., Weisburger, E. K.: Biochemical formation and pharmacological, toxicological and pathological properties of hydroxylamines and hydroxamic acids. Pharmacol. Rev. 25, 1–66 (1973)

    CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Weisburger, J. H., Grantham, P. H., Weisburger, E. K.: Transport of carcinogens: Rat blood plasma and red cell binding of isotope after N-hydroxy-N-2-fluorenylacetamide. Life Sci. 5, 41–45 (1966)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Weisburger, J. H., Grantham, P. H., Weisburger, E. K.: The transport of chemical carcinogens by blood. Metabolites of N-2-fluorenylacetamide and N-hydroxy-N-2-fluorenylacetamide as a function of time. The Jerusalem Symposia on Quantum Chemistry and Biochemistry (E. D. Bergmann, B. Pullman, eds.), Vol. I, Physico-Chemical Mechanisms of Carcinogenesis, pp. 262–283. Jerusalem: Israel Acad. of Sci. and Humanities 1969

    Google Scholar 

  • Wieland, E.-W.: Über den Zusammenhang von N-Oxidation, Methämoglobin-Bildung, carcinogener Wirkung und Reaktionsfähigkeit aktivierter Metaboliten bei aromatischen Aminen. Dissertation der Naturwissenschaftlichen Fakultät, FGr Chemie, Universität Würzburg, 1974

  • Willstätter, R., Kübli, H.: Über die Reduktion von Nitroverbindungen nach der Methode von Zinin. Ber. dtsch. chem. Ges. 41, 1936–1940 (1908)

    Article  Google Scholar 

  • Yost, Y.: Oxidation of fluorenamines and preparation of 2,2′-and 4,4′-azofluorene. J. med. Chem. 12, 961 (1969)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • Zischka, W., Karrer, K., Hromotka, O., Broda, E.: Stoffwechselversuche mit radioaktiv markiertem Buttergelb. Mh. Chemie 85, 856–863 (1954)

    CAS  Google Scholar 

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  1. H. -G. Neumann

    Present address: Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Würzburg, Versbacher Landstraße 9, D-8700, Würzburg, Federal Republic of Germany

Authors and Affiliations

  1. Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Würzburg, Versbacher Landstraße 9, D-8700, Würzburg, Federal Republic of Germany

    E. Wieland

Authors
  1. E. Wieland
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  2. H. -G. Neumann
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The data of this paper are taken from a thesis submitted in partial fullfillment of the requirements for the degree of a Dr. rer. nat. at the University of Würzburg (1974)

A preliminary account of part of this work has been published (Neumann and Wieland, 1973)

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Wieland, E., Neumann, H.G. Methemoglobin formation and binding to blood constituents as indicators for the formation, availability and reactivity of activated metabolites derived from trans-4-aminostilbene and related aromatic amines. Arch Toxicol 40, 17–35 (1978). https://doi.org/10.1007/BF00353276

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