Einfluss des Geschlechts auf die stimulierbare Zytokinantwort bei Patienten mit schwerer Sepsis

Zusammenfassung

Fragestellung

Untersuchungen an Mäusen belegen eine niedrigere Mortalitätsrate bei weiblichen verglichen mit männlichen Mäusen bei Sepsis oder nach Trauma. Ziel der vorliegenden Studie war es, den Einfluss von Geschlecht und Erkrankungsschwere auf die verminderte Ansprechbarkeit von Monozyten bei Patienten mit schwerer Sepsis zu untersuchen.

Methodik

Nach Zustimmung der Ethikkommission wurden prospektiv 49 konsekutive Patienten mit schwerer Sepsis (28 Männer, 21 Frauen) in das Studienprotokoll aufgenommen. Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)α und Interleukin- (IL-)10 wurden mit dem „enzyme linked immunosorbent assay“ (ELISA) in unstimulierten Vollblutkulturen oder nach Stimulierung mit Lipopolysaccharid (LPS; E. coli 0111:B4) oder Staph.-aureus-Cowan-Strain-I- (SAC-I)Lysat an Tag 1, 2, 3, 4 und 8 nach Aufnahme in die Studie gemessen. Testosteron- und Estradiolspiegel wurden mit Elektrochemilumineszenzimmunoassays gemessen.

Ergebnisse

Die Letalität war in beiden Gruppen vergleichbar (männliche Patienten 35,7%, weibliche Patienten 42,9%). Während auch die Erkrankungsschwere bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar war, zeigte sich verglichen mit gesunden Probanden eine ausgeprägte Suppression der stimulierbaren TNF-α-Antwort bei septischen Patienten, die sich innerhalb von 8 Tagen bei den überlebenden Patienten wieder erholte. Bei den nichtüberlebenden Frauen kam es zu einer Erholung der Zytokinantwort, während sich bei den nichtüberlebenden Männern eine fortbestehende Suppression der stimulierbaren TNF-α-Antwort zeigte, die im Vergleich zu der Antwort bei nichtüberlebenden Frauen signifikant unterschiedlich war. Männliche Patienten mit schwerer Sepsis wiesen, verglichen mit Referenzwerten, deutlich niedrigere Testosteronspiegel auf, während die Testosteronspiegel von Frauen im Normbereich waren. Ein Unterschied zwischen überlebenden und nichtüberlebenden Patienten konnte nicht beobachtet werden. Estradiolspiegel waren bei weiblichen und männlichen septischen Patienten erhöht. Stimulierung von Vollblut junger (<35 Jahre) und älterer (>60 Jahre) männlicher sowie junger (proestrus prämenopausal) und älterer (postmenopausal) weiblicher gesunder Probanden mit verschiedenen Konzentrationen von Testosteron oder Estradiol zeigte keinen Effekt auf die LPS-stimulierte TNF-α- und IL-10-Freisetzung.

Schlussfolgerungen

Schwere Sepsis führt zu einer ausgeprägten Suppression der stimulierbaren Zytokinantwort. Eine anhaltende Suppression kann bei männlichen Patienten mit schwerer Sepsis als Marker für eine schlechtere Prognose dienen, nicht aber bei weiblichen Patienten. Weiterhin legen die Daten nahe, dass geschlechtsspezifische Unterschiede in der zellulären Immunität, wie sie für junge, geschlechtsreife Tiere beschrieben wurden, offenbar in einem typischen postmenopausalen Patientengut einer Intensivstation fortbestehen. Ein direkter Zusammenhang zwischen Testosteron- oder Estradiolspiegel und LPS-stimulierter Zytokinantwort konnte nicht gezeigt werden.

Abstract

Aim

Studies suggest that female mice have lower mortality rates than males after sepsis or trauma-hemorrhage. This study investigated the impact of gender and disease severity on monocyte hyporesponsiveness in severe human sepsis.

Methods

We prospectively investigated 49 (male n=28, female n=21) consecutive patients with severe sepsis. Tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-10 (IL-10) were assayed by ELISA in unstimulated whole blood cultures or after stimulation with lipopolysaccharide (LPS; E. coli 0111:B4) or Staph. aureus Cowan strain I (SAC-I) lysate at days 1, 2, 3, 4, and 8 after enrollment. Testosterone and estradiol levels were quantified by electrochemoluminescence immunoassays.

Results

Mortality was similar for males (35.7%) and females (42.9%). While disease severity was also comparable, septic patients showed a substantial suppression in stimulated TNF-α response compared to healthy controls who recovered within 8 days in surviving patients. Stimulated cytokine response recovered in female non-surviving patients, while it remained suppressed in non-surviving male patients and was significantly different compared to female non-surviving patients. Testosterone levels were substantially suppressed in male but not female septic patients compared to normal values but did not differ between surviving and non-surviving patients. Estradiol levels were elevated in female and male septic patients. Addition of different concentrations of testosterone and estradiol to whole blood obtained from younger (<35 years old) and older (>60 years old) male as well as from younger (proestrous premenopausal) and older (postmenopausal) female non-septic volunteers revealed no effect on LPS-stimulated TNF-α and IL-10 release.

Conclusion

Severe sepsis leads to a substantial suppression of stimulated cytokine response. Prolonged suppression may serve as a marker of unfavourable outcome in male but not in female individuals suffering from severe sepsis. Furthermore, our data suggest that gender differences in cellular immunity described for young, sexually mature animals obviously persist in typical postmenopausal intensive care unit patients, although a direct interaction between testosterone or estradiol and LPS-stimulated cytokine response could not be demonstrated.